A relação entre a atividade física e a função mitocondrial é uma das áreas mais intensivamente estudadas em fisiologia. A atividade física é reconhecida como um motor da biogénese mitocondrial — o processo pelo qual as células aumentam o seu conteúdo mitocondrial em resposta à procura metabólica. O MOTS-c, um péptido de 16 aminoácidos codificado pelo ADN mitocondrial, situa-se numa interseção mecanisticamente interessante: os seus níveis circulantes respondem à atividade física e participa em vias de sinalização molecular associadas à adaptação metabólica celular.
Este artigo analisa o que a investigação publicada estabeleceu sobre o MOTS-c no contexto da atividade física, com enfoque nos níveis circulantes, nas vias de sinalização e no estado atual da ciência. Todo o conteúdo destina-se apenas a fins educativos.
O que é o MOTS-c?
O MOTS-c (Mitochondrial Open reading frame of the 12S rRNA type-c) é uma grelha de leitura aberta curta codificada no gene do ARN ribossomal 12S do ADN mitocondrial humano. O péptido foi caracterizado em 2015 por Lee et al. num artigo de referência na Cell Metabolism que o identificou como um péptido codificado pela mitocôndria que influencia a sinalização metabólica em modelos pré-clínicos (PMID: 25738459).
Ao contrário da maioria das hormonas peptídicas, que são codificadas pelo ADN nuclear e produzidas em células secretoras especializadas, o MOTS-c é produzido no interior das próprias mitocôndrias — organelos presentes em praticamente todas as células do organismo. Isto significa que o MOTS-c pode potencialmente ser produzido localmente em resposta às exigências metabólicas de qualquer tecido rico em mitocôndrias, incluindo o músculo esquelético, que se encontra entre os tecidos metabolicamente mais ativos do organismo.
O MOTS-c circulante responde à atividade física
A evidência mais direta que liga o MOTS-c à atividade física provém de estudos que medem os níveis circulantes do péptido antes e depois do esforço. Von Walden et al. (2021) publicaram um estudo no Journal of Applied Physiology que examinou se o exercício agudo de resistência estimula os níveis circulantes de péptidos derivados da mitocôndria, incluindo o MOTS-c, em indivíduos humanos (PMID: 34351816). O estudo verificou que os níveis circulantes de MOTS-c estavam elevados após um episódio agudo de exercício, o que é consistente com a hipótese de que a atividade física ativa a sinalização mitocondrial através da secreção de MDP.
Esta observação é interessante porque coloca o MOTS-c ao lado de outras moléculas de sinalização que respondem à atividade — incluindo a irisina, a IL-6 e o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) — enquanto fator circulante cujos níveis variam com o esforço. Levanta também questões mecanísticas sobre a relação entre a sinalização do MOTS-c e as adaptações metabólicas associadas à atividade física.
O MOTS-c e a sinalização da AMPK
Um dos mecanismos centrais pelos quais o MOTS-c parece influenciar a sinalização metabólica é através da ativação da proteína cinase ativada por AMP (AMPK). A AMPK é um sensor de energia celular que é ativado quando o rácio entre AMP e ATP aumenta — uma condição que ocorre no músculo em atividade quando a procura de energia excede o fornecimento imediato de ATP. A ativação da AMPK está associada a um conjunto de respostas celulares: captação de glicose por translocação de GLUT4, oxidação de ácidos gordos, modulação da síntese proteica e início da biogénese mitocondrial através da PGC-1alpha.
Lee et al. (2016) descreveram o papel do MOTS-c no metabolismo do músculo e da gordura no contexto da ativação da AMPK, observando que os efeitos do péptido sobre o processamento da glicose envolviam esta via (PMID: 27216708). A sobreposição mecanística entre a sinalização do MOTS-c e a ativação da AMPK sugere que o MOTS-c pode funcionar como parte da maquinaria celular que acopla a deteção metabólica mitocondrial à sinalização a jusante.
Yang et al. (2021) examinaram a interação entre o MOTS-c e o exercício num estudo em ratinhos, relatando que o MOTS-c modulou a expressão de PGC-1alpha através da via de sinalização da AMPK em combinação com o exercício (PMID: 33722744). Estas observações limitam-se ao modelo de ratinho estudado.
PGC-1alpha: um alvo comum do exercício e do MOTS-c
A PGC-1alpha (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha) é um coativador transcricional amplamente considerado o regulador principal da biogénese mitocondrial. A atividade física aumenta a expressão de PGC-1alpha no músculo esquelético, e este aumento está associado à produção de novas mitocôndrias e a alterações na capacidade oxidativa.
A constatação de que a administração de MOTS-c em Yang et al. (2021) também alterou a expressão de PGC-1alpha coloca o MOTS-c dentro do mesmo circuito regulador estudado no contexto da adaptação mitocondrial. Saber se o MOTS-c atua a montante da PGC-1alpha, ou se ambos são consequências a jusante de uma ativação partilhada da AMPK, é uma área que carece de investigação mecanística adicional.
O músculo esquelético como local de produção e ação do MOTS-c
O músculo esquelético é simultaneamente um importante produtor e alvo do MOTS-c. Dado que o músculo esquelético contém uma elevada densidade de mitocôndrias e sofre o maior fluxo metabólico durante o exercício, constitui um local lógico para a biologia do MOTS-c. A investigação de Lee et al. (2016) destacou especificamente os efeitos do MOTS-c no metabolismo muscular, incluindo a sua capacidade de regular a utilização de ácidos gordos e a captação de glicose nas células musculares (PMID: 27216708).
Kumagai et al. (2022) acrescentaram uma dimensão genética à biologia muscular do MOTS-c, ao relatar que o polimorfismo K14Q do MOTS-c no mtDNA está associado à composição das fibras musculares em indivíduos humanos (PMID: 34728329). Esta observação sugere que a variação genética no próprio MOTS-c está associada ao fenótipo muscular, proporcionando uma potencial via através da qual a variação genética mitocondrial se relaciona com a biologia muscular.
MOTS-c, sinalização da insulina e atividade física: uma visão integrada
A sinalização metabólica do MOTS-c e a atividade física convergem em vários pontos moleculares comuns. A sinalização da insulina está entre as vias estudadas no contexto tanto da atividade aeróbica regular como do MOTS-c em modelos pré-clínicos. Ambas parecem envolver a ativação da AMPK, a expressão e translocação de GLUT4 e a adaptação mitocondrial mediada pela PGC-1alpha.
Isto suscita uma questão de investigação interessante: será o MOTS-c um dos mecanismos moleculares que ligam a atividade física à sinalização da insulina? Os dados de Von Walden et al. (2021), que mostram que o exercício aumenta o MOTS-c circulante, e os dados de Yang et al. (2021) sobre o MOTS-c e o exercício em modelos pré-clínicos, são consistentes com esta hipótese, mas não a estabelecem de forma definitiva. Seriam necessários estudos de intervenção controlados em seres humanos que acompanhem os níveis de MOTS-c em paralelo com marcadores metabólicos para testar esta hipótese de forma mais rigorosa.
Idade e declínio do MOTS-c
Os níveis circulantes de MOTS-c parecem diminuir com a idade, um padrão consistente com a evidência mais alargada de disfunção mitocondrial como característica do envelhecimento. Isto gerou interesse no MOTS-c como potencial modelo de investigação para compreender a base mitocondrial da alteração metabólica associada à idade.
O artigo de Lee et al. (2015) relatou que a administração de MOTS-c a ratinhos em envelhecimento alterou parâmetros metabólicos e que o péptido parecia atuar como um regulador que coordena o metabolismo celular com o estado energético global do organismo — um papel estudado no contexto de como a sinalização mitocondrial se altera com a idade.
Limitações da investigação atual
O campo de investigação sobre o MOTS-c e o exercício é relativamente recente e várias limitações importantes se aplicam ao atual conjunto de evidências:
- A maioria dos estudos mecanísticos foi conduzida em modelos de roedores. Os dados humanos sobre os efeitos do MOTS-c no metabolismo do exercício são, na sua maioria, observacionais (medição dos níveis circulantes), com dados de intervenção controlada limitados.
- As modalidades, intensidades e durações de exercício ótimas para a elevação do MOTS-c não foram sistematicamente caracterizadas.
- Não está totalmente estabelecido se o MOTS-c administrado exogenamente em modelos de investigação produz efeitos semelhantes aos do MOTS-c endógeno estimulado pelo exercício.
- A normalização dos ensaios para a medição do MOTS-c circulante ainda está em evolução, o que pode afetar a comparabilidade entre estudos.
Estas limitações sublinham a necessidade de cautela ao extrapolar dos atuais dados pré-clínicos e mecanísticos para conclusões sobre a fisiologia humana.
Os investigadores que exploram o MOTS-c no contexto da atividade física e do metabolismo podem consultar o guia de investigação sobre o péptido MOTS-c na CertaPeptides para uma base de fundamentação, e o artigo de comparação entre o MOTS-c e a Humanin para contextualização dentro da família mais alargada de péptidos derivados da mitocôndria.
Principais conclusões
- O exercício agudo de resistência eleva os níveis circulantes de MOTS-c em seres humanos, como documentado por von Walden et al. (2021), caracterizando o MOTS-c como um péptido derivado da mitocôndria que responde à atividade.
- O MOTS-c ativa a AMPK, um mediador central da adaptação metabólica, criando uma sobreposição mecanística entre a sinalização do MOTS-c e a resposta celular à atividade física.
- Em modelos de ratinho, o MOTS-c modula a expressão de PGC-1alpha através da sinalização da AMPK em combinação com o exercício (Yang et al., 2021).
- A variação genética no MOTS-c (polimorfismo K14Q) está associada a diferenças na composição das fibras musculares, ligando a biologia do MOTS-c ao fenótipo muscular.
- O campo encontra-se numa fase inicial em seres humanos — são necessários estudos de intervenção controlados que acompanhem o MOTS-c em paralelo com marcadores metabólicos para estabelecer relações causais.
Perguntas frequentes
O exercício aumenta os níveis de MOTS-c?
Sim. A investigação de von Walden et al. (2021) demonstrou que o exercício agudo de resistência estimula os níveis circulantes de MOTS-c em indivíduos humanos. A medida em que diferentes tipos, intensidades ou durações de exercício influenciam os níveis de MOTS-c não foi sistematicamente mapeada.
Qual é a relação entre o MOTS-c e a sinalização da insulina?
A investigação pré-clínica indica que a administração de MOTS-c está associada a alterações na sinalização da insulina em modelos de ratinho. O mecanismo envolve a ativação da AMPK e efeitos a jusante no processamento da glicose e no metabolismo dos lípidos. Se e em que medida estas observações se traduzem em seres humanos é uma área de investigação em curso.
O que é a AMPK e por que é relevante aqui?
A AMPK (proteína cinase ativada por AMP) é um sensor de energia celular que se ativa quando o ATP se esgota, como acontece durante a atividade física. Está associada a respostas celulares que incluem a captação de glicose, a oxidação de gorduras e o início da biogénese mitocondrial. A ativação da AMPK pelo MOTS-c sobrepõe-se mecanisticamente às vias celulares acionadas durante a atividade física.
Por que se descreve o MOTS-c como um “mimético do exercício”?
Alguns investigadores utilizaram o termo “mimético do exercício” para descrever o MOTS-c — uma abreviação científica para uma molécula que ativa vias que se sobrepõem às acionadas durante a atividade física. A interação observada no estudo em ratinhos de Yang et al. (2021) sugere que a relação é mais complexa do que uma simples mímica. A investigação nesta área está em curso e ainda não é definitiva para aplicações humanas.
Que papel desempenha a PGC-1alpha na biologia do MOTS-c?
A PGC-1alpha é um coativador transcricional fundamental que impulsiona a biogénese mitocondrial. A investigação sugere que a administração de MOTS-c altera a expressão de PGC-1alpha em modelos de ratinho. Saber se o MOTS-c atua diretamente a montante da PGC-1alpha ou através de reguladores a montante partilhados, como a AMPK, permanece sob investigação.
Referências
- Lee C, Zeng J, Drew BG, et al. (2015). The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metab. PMID: 25738459
- Lee C, Kim KH, Cohen P. (2016). MOTS-c: A novel mitochondrial-derived peptide regulating muscle and fat metabolism. Free Radic Biol Med. PMID: 27216708
- Yang B, Yu Q, Chang B, et al. (2021). MOTS-c interacts synergistically with exercise intervention to regulate PGC-1alpha expression, attenuate insulin resistance and enhance glucose metabolism in mice via AMPK signaling pathway. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. PMID: 33722744
- von Walden F, Fernandez-Gonzalo R, Norrbom J, et al. (2021). Acute endurance exercise stimulates circulating levels of mitochondrial-derived peptides in humans. J Appl Physiol (1985). PMID: 34351816
- Kumagai H, Natsume T, Kim SJ, et al. (2022). The MOTS-c K14Q polymorphism in the mtDNA is associated with muscle fiber composition and muscular performance. Biochim Biophys Acta Gen Subj. PMID: 34728329
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