MOTS-c und Bewegung: Was veröffentlichte Forschung zeigt

Die Beziehung zwischen körperlicher Aktivität und Mitochondrienfunktion ist eines der am intensivsten untersuchten Gebiete der Physiologie. Körperliche Aktivität gilt als Treiber der mitochondrialen Biogenese — des Prozesses, durch den Zellen ihren Mitochondriengehalt als Reaktion auf den Stoffwechselbedarf erhöhen. MOTS-c, ein aus 16 Aminosäuren bestehendes Peptid, das von mitochondrialer DNA kodiert wird, befindet sich an einer mechanistisch interessanten Schnittstelle: Seine zirkulierenden Spiegel reagieren auf körperliche Aktivität, und es ist an molekularen Signalwegen beteiligt, die mit der zellulären Stoffwechselanpassung in Verbindung stehen.

Dieser Artikel gibt einen Überblick darüber, was veröffentlichte Forschung über MOTS-c im Kontext körperlicher Aktivität festgestellt hat, mit Fokus auf zirkulierende Spiegel, Signalwege und den aktuellen Stand der Wissenschaft. Alle Inhalte dienen ausschließlich Bildungszwecken.

Was ist MOTS-c?

MOTS-c (Mitochondrial Open reading frame of the 12S rRNA type-c) ist ein kurzer offener Leserahmen, der innerhalb des 12S-ribosomalen-RNA-Gens der menschlichen mitochondrialen DNA kodiert ist. Das Peptid wurde 2015 von Lee et al. in einer wegweisenden Arbeit in Cell Metabolism charakterisiert, die es als mitochondrial kodiertes Peptid identifizierte, das die Stoffwechselsignalgebung in präklinischen Modellen beeinflusst (PMID: 25738459).

Anders als die meisten Peptidhormone, die von nukleärer DNA kodiert und in spezialisierten sekretorischen Zellen produziert werden, wird MOTS-c innerhalb der Mitochondrien selbst produziert — Organellen, die in praktisch jeder Zelle des Körpers vorhanden sind. Das bedeutet, dass MOTS-c potenziell lokal als Reaktion auf den Stoffwechselbedarf jedes mitochondrienreichen Gewebes produziert werden kann, einschließlich der Skelettmuskulatur, die zu den stoffwechselaktivsten Geweben des Körpers gehört.

Zirkulierendes MOTS-c reagiert auf körperliche Aktivität

Die direktesten Belege für einen Zusammenhang zwischen MOTS-c und körperlicher Aktivität stammen aus Studien, die die zirkulierenden Peptidspiegel vor und nach Belastung gemessen haben. Von Walden et al. (2021) veröffentlichten eine Studie im Journal of Applied Physiology, die untersuchte, ob akutes Ausdauertraining bei menschlichen Probanden die zirkulierenden Spiegel mitochondrienstämmiger Peptide, einschließlich MOTS-c, stimuliert (PMID: 34351816). Die Studie stellte fest, dass die zirkulierenden MOTS-c-Spiegel nach einer akuten Trainingseinheit erhöht waren, im Einklang mit der Hypothese, dass körperliche Aktivität die mitochondriale Signalgebung durch MDP-Sekretion aktiviert.

Dieser Befund ist von Interesse, weil er MOTS-c neben andere aktivitätsabhängige Signalmoleküle stellt — darunter Irisin, IL-6 und den Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) — als zirkulierenden Faktor, dessen Spiegel sich mit Belastung verändern. Er wirft auch mechanistische Fragen zur Beziehung zwischen der MOTS-c-Signalgebung und den mit körperlicher Aktivität verbundenen Stoffwechselanpassungen auf.

MOTS-c und AMPK-Signalgebung

Einer der zentralen Mechanismen, durch die MOTS-c die Stoffwechselsignalgebung zu beeinflussen scheint, ist die Aktivierung der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK). AMPK ist ein zellulärer Energiesensor, der aktiviert wird, wenn das Verhältnis von AMP zu ATP ansteigt — ein Zustand, der im arbeitenden Muskel auftritt, wenn der Energiebedarf die unmittelbare ATP-Versorgung übersteigt. Die AMPK-Aktivierung ist mit einer Reihe zellulärer Reaktionen verbunden: Glukoseaufnahme über GLUT4-Translokation, Fettsäureoxidation, Modulation der Proteinsynthese und Initiierung der mitochondrialen Biogenese über PGC-1alpha.

Lee et al. (2016) beschrieben die Rolle von MOTS-c im Muskel- und Fettstoffwechsel im Kontext der AMPK-Aktivierung und stellten fest, dass die Wirkung des Peptids auf den Glukosehaushalt diesen Signalweg einbezog (PMID: 27216708). Die mechanistische Überschneidung zwischen der MOTS-c-Signalgebung und der AMPK-Aktivierung legt nahe, dass MOTS-c als Teil der zellulären Maschinerie fungieren könnte, die die mitochondriale Stoffwechselwahrnehmung mit der nachgeschalteten Signalgebung koppelt.

Yang et al. (2021) untersuchten die Wechselwirkung zwischen MOTS-c und Bewegung in einer Mausstudie und berichteten, dass MOTS-c die PGC-1alpha-Expression über den AMPK-Signalweg in Kombination mit Bewegung modulierte (PMID: 33722744). Diese Beobachtungen beschränken sich auf das untersuchte Mausmodell.

PGC-1alpha: Ein gemeinsames Ziel von Bewegung und MOTS-c

PGC-1alpha (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha) ist ein transkriptioneller Koaktivator, der weithin als Hauptregulator der mitochondrialen Biogenese gilt. Körperliche Aktivität erhöht die PGC-1alpha-Expression in der Skelettmuskulatur, und diese Hochregulation ist mit der Bildung neuer Mitochondrien und Veränderungen der oxidativen Kapazität verbunden.

Der Befund, dass die MOTS-c-Gabe bei Yang et al. (2021) auch die PGC-1alpha-Expression veränderte, ordnet MOTS-c demselben regulatorischen Schaltkreis zu, der im Kontext der mitochondrialen Anpassung untersucht wird. Ob MOTS-c oberhalb von PGC-1alpha wirkt oder ob beide nachgeschaltete Folgen einer gemeinsamen AMPK-Aktivierung sind, ist ein Bereich, in dem weitere mechanistische Forschung erforderlich ist.

Skelettmuskulatur als Ort der MOTS-c-Produktion und -Wirkung

Die Skelettmuskulatur ist sowohl ein wichtiger Produzent als auch ein Zielort von MOTS-c. Da die Skelettmuskulatur eine hohe Mitochondriendichte aufweist und während des Trainings den größten Stoffwechselfluss durchläuft, ist sie ein naheliegender Ort für die MOTS-c-Biologie. Die Forschung von Lee et al. (2016) hob insbesondere die Wirkung von MOTS-c auf den Muskelstoffwechsel hervor, einschließlich seiner Fähigkeit, die Fettsäureverwertung und Glukoseaufnahme in Muskelzellen zu regulieren (PMID: 27216708).

Kumagai et al. (2022) fügten der MOTS-c-Muskelbiologie eine genetische Dimension hinzu, indem sie berichteten, dass der MOTS-c-K14Q-Polymorphismus in der mtDNA bei menschlichen Probanden mit der Muskelfaserzusammensetzung assoziiert ist (PMID: 34728329). Dieser Befund legt nahe, dass genetische Variation in MOTS-c selbst mit dem Muskelphänotyp assoziiert ist und einen möglichen Weg bietet, über den mitochondriale genetische Variation mit der Muskelbiologie zusammenhängt.

MOTS-c, Insulinsignalgebung und körperliche Aktivität: Eine integrierte Betrachtung

Die Stoffwechselsignalgebung von MOTS-c und körperlicher Aktivität laufen an mehreren gemeinsamen molekularen Endpunkten zusammen. Die Insulinsignalgebung gehört zu den Signalwegen, die im Kontext sowohl regelmäßiger aerober Aktivität als auch von MOTS-c in präklinischen Modellen untersucht werden. Beide scheinen die AMPK-Aktivierung, die GLUT4-Expression und -Translokation sowie die PGC-1alpha-vermittelte mitochondriale Anpassung zu umfassen.

Dies wirft eine interessante Forschungsfrage auf: Ist MOTS-c einer der molekularen Mechanismen, die körperliche Aktivität mit der Insulinsignalgebung verknüpfen? Die Daten von Von Walden et al. (2021), die zeigen, dass Bewegung das zirkulierende MOTS-c erhöht, und die Daten von Yang et al. (2021) zu MOTS-c und Bewegung in präklinischen Modellen stehen im Einklang mit dieser Hypothese, belegen sie aber nicht endgültig. Um diese Hypothese strenger zu prüfen, wären kontrollierte Interventionsstudien am Menschen erforderlich, die die MOTS-c-Spiegel zusammen mit Stoffwechselmarkern verfolgen.

Alter und Rückgang von MOTS-c

Die zirkulierenden MOTS-c-Spiegel scheinen mit dem Alter abzunehmen, ein Muster, das mit umfassenderen Belegen für die mitochondriale Dysfunktion als Merkmal des Alterns übereinstimmt. Dies hat das Interesse an MOTS-c als potenzielles Forschungsmodell für das Verständnis der mitochondrialen Grundlage altersbedingter Stoffwechselveränderungen geweckt.

Die Arbeit von Lee et al. (2015) berichtete, dass die Gabe von MOTS-c an alternde Mäuse Stoffwechselparameter veränderte und dass das Peptid als Regulator zu wirken schien, der den Zellstoffwechsel mit dem gesamten Energiestatus des Organismus koordiniert — eine Rolle, die im Kontext dessen untersucht wird, wie sich die mitochondriale Signalgebung mit dem Alter verändert.

Aktuelle Forschungseinschränkungen

Das Forschungsfeld zu MOTS-c und Bewegung ist relativ jung, und mehrere wichtige Einschränkungen gelten für die aktuelle Evidenzlage:

• Die meisten mechanistischen Studien wurden in Nagetiermodellen durchgeführt. Humandaten zur Wirkung von MOTS-c auf den Trainingsstoffwechsel sind größtenteils beobachtender Natur (Messung zirkulierender Spiegel), mit begrenzten Daten aus kontrollierten Interventionen.
• Die optimalen Trainingsmodalitäten, -intensitäten und -dauern für einen Anstieg von MOTS-c wurden nicht systematisch charakterisiert.
• Ob exogen verabreichtes MOTS-c in Forschungsmodellen ähnliche Wirkungen wie endogenes, durch Bewegung stimuliertes MOTS-c hervorruft, ist nicht vollständig geklärt.
• Die Assay-Standardisierung für die Messung von zirkulierendem MOTS-c befindet sich noch in der Entwicklung, was die Vergleichbarkeit zwischen Studien beeinträchtigen kann.

Diese Einschränkungen unterstreichen die Notwendigkeit der Vorsicht bei der Übertragung aktueller präklinischer und mechanistischer Daten auf Schlussfolgerungen über die menschliche Physiologie.

Forscher, die MOTS-c im Kontext körperlicher Aktivität und des Stoffwechsels untersuchen, finden auf CertaPeptides den MOTS-c-Peptid-Forschungsleitfaden für grundlegende Hintergrundinformationen und den Vergleichsartikel MOTS-c vs. Humanin für den Kontext innerhalb der breiteren Familie der mitochondrienstämmigen Peptide.

Wichtige Erkenntnisse

• Akutes Ausdauertraining erhöht die zirkulierenden MOTS-c-Spiegel beim Menschen, wie von von Walden et al. (2021) dokumentiert, was MOTS-c als aktivitätsabhängiges mitochondrienstämmiges Peptid charakterisiert.
• MOTS-c aktiviert AMPK, einen zentralen Vermittler der Stoffwechselanpassung, wodurch eine mechanistische Überschneidung zwischen der MOTS-c-Signalgebung und der zellulären Reaktion auf körperliche Aktivität entsteht.
• In Mausmodellen moduliert MOTS-c die PGC-1alpha-Expression über die AMPK-Signalgebung in Kombination mit Bewegung (Yang et al., 2021).
• Genetische Variation in MOTS-c (K14Q-Polymorphismus) ist mit Unterschieden in der Muskelfaserzusammensetzung assoziiert und verknüpft die MOTS-c-Biologie mit dem Muskelphänotyp.
• Das Feld befindet sich beim Menschen in einem frühen Stadium — kontrollierte Interventionsstudien, die MOTS-c zusammen mit Stoffwechselmarkern verfolgen, sind erforderlich, um kausale Zusammenhänge zu belegen.

Häufig gestellte Fragen

Erhöht Bewegung die MOTS-c-Spiegel?

Ja. Forschung von von Walden et al. (2021) zeigte, dass akutes Ausdauertraining die zirkulierenden MOTS-c-Spiegel bei menschlichen Probanden stimuliert. Inwieweit verschiedene Trainingsarten, -intensitäten oder -dauern die MOTS-c-Spiegel beeinflussen, wurde nicht systematisch erfasst.

In welcher Beziehung steht MOTS-c zur Insulinsignalgebung?

Präklinische Forschung deutet darauf hin, dass die Gabe von MOTS-c in Mausmodellen mit Veränderungen der Insulinsignalgebung assoziiert ist. Der Mechanismus umfasst die AMPK-Aktivierung und nachgeschaltete Effekte auf den Glukosehaushalt und den Fettstoffwechsel. Ob und in welchem Ausmaß sich diese Beobachtungen auf den Menschen übertragen lassen, ist Gegenstand laufender Untersuchungen.

Was ist AMPK und warum ist es hier relevant?

AMPK (AMP-aktivierte Proteinkinase) ist ein zellulärer Energiesensor, der aktiviert wird, wenn ATP erschöpft ist, wie es während körperlicher Aktivität geschieht. Sie ist mit zellulären Reaktionen wie Glukoseaufnahme, Fettoxidation und der Initiierung der mitochondrialen Biogenese verbunden. Die Aktivierung von AMPK durch MOTS-c überschneidet sich mechanistisch mit den zellulären Signalwegen, die während körperlicher Aktivität beansprucht werden.

Warum wird MOTS-c als “Bewegungsmimetikum” diskutiert?

Einige Forscher haben den Begriff “Bewegungsmimetikum” verwendet, um MOTS-c zu beschreiben — eine wissenschaftliche Kurzform für ein Molekül, das Signalwege aktiviert, die sich mit denen überschneiden, die während körperlicher Aktivität beansprucht werden. Die in der Mausstudie von Yang et al. (2021) beobachtete Wechselwirkung legt nahe, dass die Beziehung komplexer ist als eine einfache Nachahmung. Die Forschung in diesem Bereich ist noch nicht abgeschlossen und für Anwendungen beim Menschen noch nicht eindeutig.

Welche Rolle spielt PGC-1alpha in der MOTS-c-Biologie?

PGC-1alpha ist ein wichtiger transkriptioneller Koaktivator, der die mitochondriale Biogenese antreibt. Forschung deutet darauf hin, dass die Gabe von MOTS-c die PGC-1alpha-Expression in Mausmodellen verändert. Ob MOTS-c direkt oberhalb von PGC-1alpha oder über gemeinsame vorgeschaltete Regulatoren wie AMPK wirkt, ist noch Gegenstand von Untersuchungen.

Literaturverzeichnis

1. Lee C, Zeng J, Drew BG, et al. (2015). The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metab. PMID: 25738459
2. Lee C, Kim KH, Cohen P. (2016). MOTS-c: A novel mitochondrial-derived peptide regulating muscle and fat metabolism. Free Radic Biol Med. PMID: 27216708
3. Yang B, Yu Q, Chang B, et al. (2021). MOTS-c interacts synergistically with exercise intervention to regulate PGC-1alpha expression, attenuate insulin resistance and enhance glucose metabolism in mice via AMPK signaling pathway. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. PMID: 33722744
4. von Walden F, Fernandez-Gonzalo R, Norrbom J, et al. (2021). Acute endurance exercise stimulates circulating levels of mitochondrial-derived peptides in humans. J Appl Physiol (1985). PMID: 34351816
5. Kumagai H, Natsume T, Kim SJ, et al. (2022). The MOTS-c K14Q polymorphism in the mtDNA is associated with muscle fiber composition and muscular performance. Biochim Biophys Acta Gen Subj. PMID: 34728329

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